Underrepresented Populations in Clinical Trials

Populations that are underrepresented in clinical studies can be analyzed from two groups:

1) Demographic characteristics

2) Non-demographic characteristics

1.       Demographic characteristics .  For this group, variables such as gender, race, ethnicity, and place of residence are the ones that potentially generate  differences in clinical studies; for example, according to a publication in The Lancet, Equity in Digestive Health, 12.4% of cases of pancreatic cancer in the USA are diagnosed in African Americans; however, they only represented 8.2% of the participants in clinical trials for pancreatic cancer. Likewise, according to the 2021 report of the FDA Drug Trials Snapshots, the approval of drugs for Alzheimer's disease was made with a participation of 3% of the Hispanic population, when this condition fluctuates between the fourth and tenth cause of death for the Latin population (PharmaBoardroom, InFigures: Latin America 2022).

2.       Non-demographic characteristics . This group includes the conditions of patients with specific comorbidities, disabilities, rare diseases, and extreme weight (above or below the body mass index ranges).

In this sense, the FDA published the Guide for the industry Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations, highlighting the importance of applying the recommendations to expand the eligibility criteria for clinical trials of drugs that treat rare diseases, given that these studies pose some specific challenges explained by its limited number of patients, its geographical dispersion, and mobility limitations. Therefore, it is imperative to make the necessary efforts to include the largest number of participants in these studies and keep them adherent to the related activities.

Among the strategies proposed to increase their participation are the inclusion of groups of patients with rare diseases in the initial stages of molecule development and listening to their suggestions; these patients will be more engaged and willing to participate in the studies. In addition, re-enrollment of participants who were in the first and last phases should be considered (as long as there is no potential risk in terms of security and data analysis). Extending the studies with an open-label stage and broader eligibility criteria are also strategies to ensure that all participants have access to the innovative therapy.

Some populations with conditions such as organ dysfunction are usually excluded from clinical studies; this is the case of patients with kidney failure, heart failure, cancer, HIV, and extreme weight. To optimize the participation of these groups, strategies such as defining the stage/grade of the disease in which their inclusion is acceptable, evaluating the metabolism, excretion, and interaction with other drugs from the preclinical phases, as well as proposing eligibility criteria in phase 3 clinical trial that allow to include a higher number of people with various comorbidities, are presented.

Characteristics such as age, ethnicity, and place of residence are often limited in eligibility criteria when extreme age, lack of language proficiency, transportation limitations, or hours of operation are restricted. Although these criteria seek a more suitable population for analysis, many are standardized and may not have an objective justification.

Hispanic population participation in clinical trials 

For the 2021 report of the FDA Drug Trials Snapshots, a low sample of the Hispanic population was reported in clinical trials, with approximate participation of 10% for all trials with molecules approved for that year, while for 2020, 2019, and 2018 Hispanic participation was 11%, 18%, and 14% respectively. In this, there is evidence of a tendency to reduce their representation despite the efforts made. It is forecasted that by 2050 the Hispanic population will reach a quarter of the total population of the United States, a situation that draws attention given that, despite this growth, it is not reflected in the participation in the studies of innovative molecules and therefore, they do not represent the population in which those molecules will potentially be used.

The foregoing can be explained from two perspectives: the limitations inherent to the design and execution of the study, such as in-person visits, informed consent on paper, no flexibility in schedules, a medical team that does not manage the culture and language of other populations or the limitations of mobility; and, on the other hand, the non-inclusion of research centers from different regions that can guarantee the approval of molecules that prove to be safe and effective in different races and cultures.

This shows the importance for this region of conducting clinical studies with the highest quality standards, involving research centers with experienced teams, empowered researchers, leading coordinators, and adequate infrastructure. This includes the Contract Research Organizations (CROs), who play a key role in monitoring the studies and in promoting the centers to ensure adequate recruitment, monitoring and compliance with the agreed deadlines. Likewise, it is essential that sponsors standardize the inclusion of research centers in different regions and that regulatory authorities intervene, including local Ethics Committees, ensuring short evaluation and approval times for the research protocols.

If this joint work is achieved, LATAM, as a region, will be more attractive for the execution of clinical trials and will allow its population to be adequately represented.

Roles of the interested parties (Stakeholders)

According to the publication Increasing Diversity in Clinical Trials: Overcoming Critical Barriers from the journal Current Problems in Cardiology, there are several actors that intervene to increase the diversity of populations in clinical trials. In this qualitative research work, 5 main barriers were identified for populations considered to be minorities to enter the study: distrust from participants, lack of comfort with study processes, lack of information, time and resource constraints, and lack of awareness about clinical trials.

With that information, a revision took place regarding who the stakeholders are and what their responsibilities would be to increase the recruitment of this type of population:

1. Referring physicians since it has been proven that if they intervene, it is much more likely that the participant will agree to enter the study because they provide more confidence.

2. Researchers are the ones who can mitigate and clarify the doubts that these communities have, focusing on strategies that cover the five identified barriers.

3. The study coordinators are often the "face of the study", and the adherence of the participants depends a lot on them, since more often than not, they directly address the doubts, problems, and personal situations of each subject and therefore, they can make the subject feel much more comfortable in the study, if their doubts are properly attended.

4. Sponsors have a crucial role when designing the studies, knowing the need to include populations that are usually underrepresented, as well as training researchers on the importance of the diversity of populations, besides including and listening to patient communities to increase their trust in clinical trials.

Conclusions

It is widely documented that, despite the efforts, there are still problems of diversity in clinical trials that can lead to serious obstacles   [OW1]   of safety and efficacy of innovative therapies. Therefore, this issue  must be addressed starting by expanding the eligibility criteria to participating in a more significant number of research centers in several regions. Finally, it is crucial that the FDA, the European Medicines Agency (EMA), local regulatory authority, CROs, research centers and, above all, patient communities work together to build trust and foster the means to reduce disparities in health care for the world population. 

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Escrito por: 

Dra. María Angélica Granados - MSc en Epidemiología.

¿Los ensayos clínicos tienen un problema de diversidad?

A pesar de las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) respecto a mejorar la diversidad de los participantes  en  los estudios clínicos a nivel mundial, aún no se ve reflejada esta recomendación que busca que todas las poblaciones estén adecuadamente representadas. Esta iniciativa se ha convertido en una responsabilidad moral y científica a la hora de diseñar los estudios clínicos en todas sus fases de investigación, por lo tanto, es necesario conocer la seguridad y eficacia de las terapias innovadoras entre poblaciones con diferentes condiciones como raza, edad, sexo, cultura, región y comorbilidades ,  ya que  e stas hacen que la respuesta a dichas terapias sea distinta y se conviertan en grupos infrarrepresentados en los resultados de los ensayos, situación que aumenta las disparidades a nivel mundial e implica un riesgo al momento de decidir una estrategia preventiva, de diagnóstico o terapéutica en estas minorías.  

Poblaciones menos representadas en los ensayos clínicos

Las poblaciones que están subrepresentadas en los estudios clínicos se pueden analizar desde dos grupos, de acuerdo con:  1. las características demográficas y 2. las características no demográficas.

1.  Las  características demográficas . Para este grupo, variables como sexo, raza, etnia y lugar de residencia son las que potencialmente presentan diferencias en los estudios clínicos, por ejemplo, según una publicación en  The lancet,  Equity in Digestive Health , el 12.4% de los casos de cáncer pancreático en USA es diagnosticado en afroamericanos, sin embargo solo representaron el 8.2% de los participantes en los ensayos clínicos de cáncer pancreático; así mismo,  según el   reporte del 2021 del  Drug Trials Snapshots  de la FDA, la aprobación de medicamentos para enfermedad de Alzheimer se hizo con una participación del 3% de población hispana cuando esta condición varía entre la cuarta y décima causa de muerte para la población latina  (PharmaBoardroom, InFigures: Latin America 2022

 

Características como la edad, la etnia y el lugar de residencia suelen estar limitadas en los criterios de elegibilidad cuando se restringe la edad extrema, la falta de dominio del idioma, las limitaciones de transporte o los horarios de atención. Si bien estos criterios buscan tener una población más adecuada para el análisis, muchos de ellos están estandarizados y  podrían no tener una justificación real.

 

2.  Las  características no demográficas.  En este grupo se encuentran las condiciones  de  pacientes con determinadas comorbilidades, discapacidades, enfermedades raras y peso extremo (por encima o debajo de los rangos de índice de masa corporal).

En este sentido la FDA publicó la Guía para la industria  Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations  en donde resalta la importancia de aplicar las recomendaciones para ampliar los criterios de elegibilidad de los ensayos clínicos de medicamentos que traten enfermedades raras, dado que estos estudios presentan unos retos específicos explicados por su número limitado de pacientes, su dispersión geográfica y limitaciones para la movilidad . P or lo  anterior,  es imperativo hacer los esfuerzos necesarios para incluir la mayor cantidad de participantes en estos estudios y además mantenerlos adheridos a las actividades del mismo.

 

Entre las estrategias propuestas para aumentar su participación están la inclusión de grupos de pacientes con enfermedades raras ,  en las primeras etapas del desarrollo de las moléculas y escuchar sus sugerencias; estos pacientes estarán  más comprometidos y  dispuestos a participar en los estudios. Además, se debe considerar volver a inscribir a los participantes que estuvieron en las  primeras y últimas fases  (siempre que no exista un riesgo potencial en términos de seguridad y análisis de datos). La extensión de los estudios con una etapa abierta y criterios de elegibilidad más amplios también se convierten en estrategias para garantizar que todos los participantes tengan acceso a la terapia innovadora.

 

Algunas poblaciones con condiciones como disfunción de órganos se encuentran usualmente excluidas en los estudios clínicos, este es el caso de  pacientes  con insuficiencia renal, falla cardiaca, cáncer, VIH y peso extremo . P ara optimizar la participación de estos grupos ,  se plantean estrategias como definir los grados de la enfermedad en que es aceptable su inclusión, evaluar el metabolismo, excreción e interacción con otros medicamentos desde las fases preclínicas, así como plantear criterios de elegibilidad en las fase 3 del ensayo clínico que  incluya  una mayor cantidad de personas con comorbilidades diversas.

Participación de población hispana en los ensayos clínicos

 

Para el informe del 2021 del  Drug Trials Snapshots  de la FDA se reportó una baja muestra de población hispana en los ensayos clínicos ,  con una participación aproximada del 10% para todos los ensayos con moléculas aprobadas para ese año, mientras que para el 2020, 2019 y 2018 la participación hispana fue del 11%, 18% y 14% respectivamente . En esto,  se evidencia una tendencia a disminuir su representación a pesar de los esfuerzos abordados. Se proyecta que para el 2050 la población hispana alcance una cuarta parte de la población total de los Estados Unidos, situación que llama la atención dado que, a pesar de ese crecimiento, éste no se ve reflejado en la participación en los estudios de moléculas innovadoras y por lo tanto ,  no representan la población en la que potencialmente serán usados.

Lo anterior se puede explicar desde dos perspectivas: las limitaciones propias del diseño y ejecución del estudio como lo son las visitas presenciales, consentimiento informado en papel, no flexibilidad de horarios, equipo médico que no maneja la cultura e idioma de otras poblaciones o las limitaciones de movilidad y  por otra parte , la no inclusión de centros de investigación de diferentes regiones que puedan garantizar la aprobación de moléculas que demuestren ser seguras y eficaces en diferentes razas y culturas. 

Esto  evidencia  la importancia para esta región de ejecutar estudios clínicos con los más altos estándares de calidad, involucrando a los centros de investigación con equipos experimentados, investigadores empoderados, coordinadores líderes e infraestructura adecuada. Esto incluye a las Organizaciones de Investigación por Contrato (CROs), quienes juegan un papel clave en el seguimiento de los estudios y en el impulso de los centros para asegurar un adecuado reclutamiento, seguimiento y cumplimiento de los plazos acordados. Asimismo, es importante que los patrocinadores estandaricen la inclusión de centros de investigación en diferentes regiones y que las autoridades reguladoras intervengan, incluidos los Comités de Ética locales, asegurando tiempos cortos de evaluación y aprobación de los protocolos de investigación.

De lograrse este trabajo conjunto, LATAM como región será más atractiva para la ejecución de ensayos clínicos y permitirá que su población esté adecuadamente representada.

Roles de las partes interesadas  (Stakeholders)

De acuerdo  con  la publicación  Incresing Diversity in Clinical Trials: Overcoming  Critical Barriers  de la revista  Current Problems in Cardiology  son varios los actores que intervienen para aumentar la diversidad de las poblaciones en los ensayos clínicos, en ese trabajo de investigación cualitativa se identificaron 5 principales barreras para ingresar a los estudios por parte de poblaciones consideradas como minorías, estas fueron:  desconfianza de los participantes, falta de comodidad con los procesos del estudio, falta de información, restricciones de tiempo y recursos ,  y la falta de conciencia sobre los estudios clínicos .

Con esa información, se revisó quiénes son los  stakeholders  y cuáles serían sus responsabilidades para aumentar el reclutamiento de este tipo de poblaciones:

1.  Los médicos remisores  ya que se demostró que si intervienen, es mucho más probable que el  participante   acepte entrar al estudio porque este le ofrece más confianza.

2.  Los investigadores son  quienes pueden mitigar y aclarar las dudas que tienen estas comunidades ,  enfocándose en estrategias que cubran las 5 barreras identificadas.

3.  Los coordinadores de estudio  son muchas veces la “cara del estudio” y de ellos depende mucho la adherencia de los participantes dado que con mayor frecuencia atienden directamente las dudas, problemas y situaciones personales de cada sujeto y por lo tanto pueden hacer que éste se sienta mucho más a gusto en el estudio ,  si sus dudas son adecuadamente atendidas.

4.  Los patrocinadores  tienen un papel crucial al momento de diseñar los estudios conociendo la necesidad de incluir a las poblaciones que usualmente están infrarrepresentadas, así como entrenar a los investigadores en la importancia de la diversidad de las poblaciones, además de incluir y escuchar a las comunidades de pacientes para que éstas confíen más en los ensayos clínicos.

Conclusiones

Está ampliamente documentado que, a pesar de los esfuerzos, aún persisten problemas de diversidad en los ensayos clínicos que pueden traer problemas graves de seguridad y eficacia de las terapias innovadoras y por lo tanto este problema se debe abordar desde la ampliación de los criterios de elegibilidad hasta la participación de un mayor número de centros de investigación de múltiples regiones. Para esto ,  es crucial el trabajo conjunto entre la FDA , European Medicines Agency (EMA),  entes reguladores locales, CROs, centros de investigación y sobre todo, comunidades de pacientes para que se genere confianza y se propicien los medios que puedan disminuir las disparidades en la atención de salud de la población mundial.